インフルエンザやウイルス系の感染・ウイルス病態
の知識で評判の
東京都世田谷区山本クリニック山本博昭先生に
御教示をよろしく御願い致します。
【103】 題名：インフルエンザのお薬のタミフル・リレンザについて 相談者：まちー 年齢：37 性別：女性 地域：埼玉県 2009/07/05 （日）06:04:27 「御相談ログ番号100」 インフルエンザA型とB型とかいわれますが。 インフルエンザの知識がありません。 インフルエンザの薬剤のタミフル・リレンザ について教えてください。 私は両者とも用いたことがなく薬剤の知識も有りません。 まずインフルエンザに一般論「０・」を「御回答」到します。 そして 「１・」「タミフル（Tamiflu）」＝「オセルタミビル：Oseltamivir」 「２・」「リレンザ・Relenza」＝「ザナミビル ・Zanamivir」 をおよみいただけますか。
「０・」 インフルエンザ ------------------------------- インフルエンザウイルスにはA・B・Cの3型があります。 このうちA型とB型がヒトのインフルエンザの原因になり ます。 C型は小児期に感染して呼吸器感染症の原因になります。 （C型インフルエンザと呼ばれます。 毎年世界的な大流行を起こす 「一般的な生活の中で呼ばれるインフルエンザ」とは 症状や原因ウイルスの性状の点でも差異が大きいものです） A型とB型のウイルス粒子表面にある 「ヘマグルチニン」＝ 「（赤血球凝集素、HA）」と。 「ノイラミニダーゼ(NA)」という 糖蛋白は変異が大きくて。 ＝＞ 「インフルエンザの種類の多様性」の要因となっています。 A型インフルエンザウイルスにはHAとNAの変異が特に多い のです。 これまで １・ HAに16種類、 ２・ NAに9種類の大きな変異が見つかっています。 その組み合わせの数の亜型が存在しうることになります。 これらの亜型の違いはH1N1 - H16N9 といった略称で表現 致します。 但し、これらの中で「ヒトのインフルエンザ」 の原因になることが明らかになっているのは。 １・ 2008年現在でH1N1、H1N2、H2N2、H3N2の4種類のみです。 ２・ この他に、H5N1、H9N1などいくつかの種類が ヒトに感染した例が報告にあります。 けれどもヒトからヒトへの伝染性が低く大流行には至りません でした。 いずれ新型インフルエンザが定期的に大流行を起こすことは 予言されつづけています＊。 ヒトに感染しない亜型のウイルスは、 「鳥類や他の哺乳動物を宿主」にしていると考えられています。 とりわけ水鳥ではHAとNAの組み合わせがすべて見つかっています。 よって自然宿主として「水鳥」は重要な地位を占めていると 考えられます。 また同じH1N1であっても、 さらに細かな変異によって抗原性や宿主が異なります。 「年によって流行するウイルスの型は異なる」というのは 「理論」でも「結果論」でもありません。 「毎年の予言のようなものです」＊。 （長期的には「いずれ新型インフルエンザ」 が定期的に大流行を起こすことは これまでもずっと予言されつづけています＊。） 大流行をした欧米の重傷インフルエンザ患者さんの すべてに「HAとNAの変異」を「検査」されているわけでもなければ 自然宿主として「水鳥」の各種をすべからく調査されたわけでも ありません。 日本は幸いにして島国でパンデミックは 「欧米諸国」のように「深刻感」がありません。 けれども水鳥の飛来に合わせてインフルエンザ の予防接種体制をリンクさせることは重要な 課題であるはずです。 ------------------------------- インフルエンザの「医学的予防」の「治療戦略」は ------------------------------ １・「個々人を予防するか」 ２・「集団・団塊を予防するか」＝ 「かつてスペイン風邪と呼称され世界中で 沢山の死者をだすような流感」＝「パンデミック」 と呼称致します。＝＞ 「パンデミック」を予防するか。 ------------------------------ の 「２つの大きな」予防の「治療戦略」がある。 パンデミックを起す場合インフルエンザは 「A型」のみです。 「欧米諸国」では 「「２・」のパンデミックの「予防」の「治療戦略」 から入り 「１・」の個々の「固体「予防」」の「治療戦略」 にはいります。 「本邦」ではさいわいにして「島国」である。 「パンデミック」の「歴史」がなく 「パンデミック」の「怖さをしりません」。 インフルエンザは「RNA」しか核酸を持たず 固体にくいついてから 極めて判りやすくいえば 「DNA」＝「遺伝子」＝「増殖情報」 を完成させます。＝＞＃＃４ 「ウイルス」は「細菌」よりも 「原始的な生物」（「生物」かどうか「インフルエンザA」 ではいまだに議論があるが。）と であるにまちがいありません。 「ウイルス」の中でも「インフルエンザウイルス」 は「原始的なウイルス」です。 チャールズ・ダーウィンの「進化論」の 「種の保存」に従いません。
------------------------------- インフルエンザウイルスにはA・B・Cの3型があります。 このうちA型とB型がヒトのインフルエンザの原因になり ます。 C型は小児期に感染して呼吸器感染症の原因になります。 （C型インフルエンザと呼ばれます。 毎年世界的な大流行を起こす 「一般的な生活の中で呼ばれるインフルエンザ」とは 症状や原因ウイルスの性状の点でも差異が大きいものです） A型とB型のウイルス粒子表面にある 「ヘマグルチニン」＝ 「（赤血球凝集素、HA）」と。 略号「Ｈ］ 「ノイラミニダーゼ(NA)」という 糖蛋白は変異が大きくて 略号「Ｎ］。 ＝＞ 「インフルエンザの種類の多様性」の要因となっています。 A型インフルエンザウイルスにはHAとNAの変異が特に多い のです。 これまで １・ HAに16種類、 ２・ NAに9種類 の大きな変異が。 見つかっています。 その組み合わせの数の亜型が存在しうることになります。 これらの亜型の違いはH1N1 - H16N9 といった略称で表現 致します。 但し、これらの中で「ヒトのインフルエンザ」 の原因になることが明らかになっているのは。 １・ 2008年現在でH1N1、H1N2、H2N2、H3N2の4種類のみです。 ２・ この他に、H5N1、H9N1などいくつかの種類が ヒトに感染した例が報告にあります。 けれどもヒトからヒトへの伝染性が低く大流行には至りません でした。
新型インフルエンザが。 定期的に。 大流行を起こすことは 予言されつづけて います＊。 ヒトに感染しない亜型のウイルスは、 「鳥類や他の哺乳動物を宿主」にしていると考えられています。 とりわけ水鳥ではHAとNAの組み合わせがすべて見つかっています。 よって自然宿主として「水鳥」は重要な地位を占めていると 考えられます。 また同じH1N1であっても、 さらに細かな変異によって抗原性や宿主が異なります。 「年によって流行するウイルスの型は異なる」というのは 「理論」でも「結果論」でもありません。 「毎年の予言のようなものです」＊。 （長期的には「いずれ新型インフルエンザ」 が定期的に大流行を起こすことは これまでもずっと予言されつづけています＊。） 大流行をした欧米の重傷インフルエンザ患者さんの すべてに「HAとNAの変異」を「検査」されているわけでもなければ 自然宿主として「水鳥」の各種をすべからく調査されたわけでも ありません。 日本は幸いにして島国でパンデミックは 「欧米諸国」のように「深刻感」がありません。 けれども水鳥の飛来に合わせて。 或は海外旅行の機会の急激な増加に併せて。 インフルエンザ の予防接種体制をリンクさせることは重要な 課題であるはずです。 -------------------------------
１・「タミフル（Tamiflu）」＝「オセルタミビル：Oseltamivir」 について。 「オセルタミビル（Oseltamivir）」は、インフルエンザ治療薬。 オセルタミビルリン酸塩として、 スイスのロシュ社により商品名「タミフル（Tamiflu）」で販売されています。 日本ではロシュグループ傘下の中外製薬が製造輸入販売元となっています。 A型、B型のインフルエンザに作用致します。 この「A型とB型に効果がある」は 「あまり意味がありません」。 なぜならA型は「重症型インフルエンザ」ですが。 B型は「軽症型インフルエンザ」です。 元来インフルエンザはA型とB型では「臨床症候・症状」 の程度はまったくことなります。 A型は重症化到します。 B型の患者さんは「平気で御仕事をされている」 こともあります。 だから「「B型には効きにくい傾向があります。」は。 元来インフルエンザの「B型」は重症化しないので。 根本的には問題にはなりません。 「A型とB型に効果がある」に加え 適切でない「タミフル（Tamiflu）」＝「オセルタミビル：Oseltamivir」 の服用により「タミフル耐性」のA型インフルエンザに すぐ化けてしまうからです。 ノイラミニダーゼ (NA) と呼ばれる酵素によりウイルスが 感染細胞表面から遊離することを阻害致します。 他の細胞への感染・増殖を抑制到します。 そのため、ノイラミニダーゼを持たない C型インフルエンザウイルスには無効なのです。 C型インフルエンザには効果が有りません。 トリインフルエンザはA型です。 H5N1型の高病原性トリインフルエンザにもある程度有効との 研究結果が報告されています。 オセルタミビルは従来、 中華料理で香辛料に使われるトウシキミの果実である 八角をスタートとしてシキミ酸を合成していました。 シキミ酸から10回の化学反応を経て合成されていました。 なお、オセルタミビルとシキミ酸は 全く構造が違う化合物です。 八角は単なる材料にすぎず八角を食べても インフルエンザには全く効果がありません。 2009年現在ロシュ社は シキミ酸を遺伝子組替えによる生合成で量産しています。 1996年に米ギリアド・サイエンシズ社 （1997年から2001年まで元アメリカ合衆国国防長官の ドナルド・ラムズフェルドが会長を務めた）が開発致しました。 スイスのロシュ社がライセンス供与を受け 全世界での製造、販売を行っています。 中国においては Shanghai Pharmaceutical Group社、 インドにおいては Hetero Drugs社が製造のサブライセンスを保持し 、製造しています。 本薬はノイラミニダーゼ (neuraminidase, NA) という 酵素（糖タンパク質）を阻害することにより。 インフルエンザウイルスが 感染細胞膜を通過するのを阻害するものです。 この酵素阻害により、インフルエンザウイルスは感染した 細胞内に閉じ込められることになります。 これがノイラミニダーゼ阻害薬の作用メカニズムです。 ザナミビル（商品名「リレンザ」）も 標的阻害酵素は同じです。 「タミフル（Tamiflu）」 の投与法は経口投与であるため 感染部位への到達時間は遅いことになります。 けれどもリレンザ＝ ザナミビルの吸入投与よりも投与法が一般的に容易です。 高齢者・小児にも投与しやすい。 Ａ型、Ｂ型インフルエンザウイルス（非耐性）に感染し、 発症後48時間以内に投与すれば、 有意に罹患期間を短縮できることが解明されています。 また、「タミフル（Tamiflu）」は インフルエンザ予防薬としても使用することができます （ドライシロップは無効）。 発症後、48時間以降に投与を開始した場合の 有効性は確立していません。 これは、「タミフル（Tamiflu）」 はウイルスが新たに拡散するのを 阻害する薬剤であって、 既に増殖したウイルスを失活させる効果がないからです。 「タミフル（Tamiflu）」＝ 「オセルタミビル：Oseltamivir」 オセルタミビルに耐性を持つ ウイルスも2004年頭頃から徐々に見られるようになり ました。 2009年1月の調査では日本国内の H1N1型への感染者のうちの90%以上から 耐性を持つインフルエンザウィルスが検出されています。 また、幼児・小児など免疫力が弱い者に オセルタミビルを投与し続けた場合ウイルスの淘汰に時間がかかるため、 その間に体内のウイルスがオセルタミビルに対して耐性を持つとされています。 そのため小児への投与は慎重に行う必要があります。 2005年11月にFDAの小児諮問委員会で報告された際。 「タミフル」の全世界での使用量のうち およそ75%を日本での使用が占めており、 世界各国のうちで最も多く使用されている上、 同2位のアメリカ合衆国と比べ、 子供への使用量は約13倍であった2005年には 、新型インフルエンザの発生懸念のため、 一部の大病院などで買い占めがおこりました。 世界的に品薄状態と報じられました。 また、原料であるシキミ酸を含む八角（トウシキミの果実） の買占めすら懸念されました。 2006年に入ると、八角のような天然物ではなく、 石油など由来のより入手容易な化学物質を原料とした リン酸オセルタミビルの化学合成法が 日本とアメリカ合衆国の2つの研究グループによって発表されました。 その後も安定供給をめざし、 複数のグループにより研究が行われています。 「タミフル（Tamiflu）」＝「オセルタミビル：Oseltamivir」 に対する耐性「A型インフルエンザ」 他の抗ウイルス剤と同様に、オセルタミビルも乱用による 耐性ウイルスの出現が予想されました。 2004年の7月までの臨床試験の報告では。 大人0.33%、子供4.0%、合計1.26%に耐性ウイルスが確認されました。 この抵抗性はノイラミニダーゼの1つのアミノ酸残基の変異が原因 です。 「タミフル（Tamiflu）」＝「オセルタミビル：Oseltamivir」 の耐性の研究歴史と疫学変数。 ------------------------------ 2004年 オセルタミビルに対して耐性を持ったH3N2の変異株が、 「タミフル」によって治療を受けた日本の子供たち50グループ中から 18%の割合で検出されたことが報告されました。 これは、日本の子供たちから耐性をもったH1N1の変異株が16.3%の割合 で見つかったという別の報告と類似しています。 この論文の著者は予想より高い抵抗性に対しいくつかの説を提唱しています。 子供の感染期間は大人より長いため、 ウイルスが耐性を獲得する十分な時間があった可能性がある。 技術の発達により検出率が向上した可能性がある。 日本の医療制度が他国のものと異なっており、 タミフルの投与量が最適量以下だった可能性がある。 さらに、「タミフル」によって治療を受けていた ベトナムの少女1人から高い耐性を示すH5N1が検出されました。 2005年 de JongらはH5N1に感染した2人のベトナム人のウイルスの耐性の変化を研究 致しました。 他の6件と比較致しました。 その結果、症状の悪化に比例して 耐性が上がる可能性があることが明らかになりました。 さらに、「タミフル（Tamiflu）」＝「オセルタミビル：Oseltamivir」 を最適量投与されても。 ウイルスの増殖を完全に抑えることは出来ず 、耐性ウイルスが出現した可能性があることも報告されました。 また、 個人がタミフルを備蓄することにより、 タミフルの不足とH5N1耐性株の出現が起こったのではないかと予想されました。 耐性はパンデミックが起こるための重要な要素です。 トリインフルエンザは持続期間が長いため、 より耐性を獲得しやすくなっている可能性があります。 このような耐性ウイルスが大流行を起こすことが危険視されています。 ノイラミニダーゼをコードしている遺伝子領域は非常に少ないのです。 ノイラミニダーゼの変異のバリエーションは多くはありません。 そのため、オセルタミビル耐性株は酵素機能を阻害することによって 抑制できるかもしれません。 ノイラミニダーゼの変化の割合は少ないため、 オセルタミビルとリザナミビルを使う上で2つの利点があります。 これらの薬剤は色々な種類のインフルエンザウイルスに有効である。 強い耐性を持った変異株が出現する可能性が低いとも考えられています。 オセルタミビルによって治療された子供たちから、 オセルタミビル耐性株が発見されました。 しかし、この耐性株はヒトからヒト、 もしくは鳥からヒトへ感染する株ではありませんでした。 2007年 日本の研究者はこれらの薬剤を使わなかった患者から、 ノイラミニダーゼ耐性B型インフルエンザウイルス (neuraminidase-resistant Influenza B virus strain) を 1.7%の割合で発見致しました。 2008年、WHOはカナダのH1N1の81サンプルの内、 8つがオセルタミビルに対し耐性を持っていたことを発表致しました。 しかし、2008年1月には「タミフル」使用量の少ない ノルウェーから75%の割合でオセルタミビル耐性ウイルスの 発見が報告されています。 よって今現在では。 「タミフル（Tamiflu）」＝「オセルタミビル：Oseltamivir」使用量と 耐性ウィルスの出現の因果関係は明らかではない と考えられています。 2009年 WHOは、2008年12月28時点の集計として 、Aソ連型オセルタミビル耐性ウイルス検出の報告を、 日本 14検体中13検体、 イギリス 14検体中13検体、 ガーナ 1検体中1例、 カナダ 1検体中1例、 イスラエル 1検体中1例、 ノルウェー 1検体中1例で、 全世界では33検体中30検体から耐性ウイルスが検出されたとしています。 ------------------------------ 日本臨床内科医会インフルエンザ研究班では、 「2008/2009年シーズンの抗インフルエンザ薬治療指針（私案）」 を策定し示しています。 ------------------------------ その要旨は、 １・ 現時点では混在型で流行しており、 オセルタミビル耐性H1N1の流行が否定的な場合は 「タミフル」も使用可能としする。 ２・ オセルタミビル耐性H1N1の流行が確認された 場合は「リレンザ」が望ましいとしています。 ------------------------------
２・ 「リレンザ・Relenza」＝ 「ザナミビル ・Zanamivir」は。 世界で最初に開発されたインフルエンザ治療薬なのです。 ザナミビル水和物としてグラクソ・スミスクライン社により 商品名「リレンザ」が販売されています。 A型インフルエンザウイルス、B型インフルエンザウイルスに効果を示します。 C型インフルエンザウイルスには無効です。 「リレンザ・Relenza」＝「ザナミビル ・Zanamivir」は。 ノイラミニダーゼ (NA) と呼ばれる酵素によりウイルスが 感染細胞表面から遊離することを阻害致します。 他の細胞への感染・増殖を抑制到します。 そのため、ノイラミニダーゼを持たない C型インフルエンザウイルスには無効なのです。 インフルエンザウイルスの増殖を抑制する作用を持つ薬剤であるため、 感染初期（発症後48時間以内）における治療開始が有効 とされています。 インフルエンザ症状が発症後48時間以降に治療を開始した際の 有用性は確立されていません。 同様の作用機序を持つ薬剤として 上記の「タミフル（Tamiflu）」＝「オセルタミビル：Oseltamivir」 オセルタミビル（リン酸オセルタミビル、タミフル）があります。 経口での絶対的生物学的利用能が2%程度と低いため、 経口投与はできず、非経口経路投与に限られます。 そのため、リレンザはザナミビル水和物ドライパウダーを 吸入投与して用いられます。 インフルエンザウイルスは、主に上気道より感染し、 ウイルスは増殖し、発症到します。 リレンザは、薬物を吸入法により使用するため、 薬物が迅速に上気道に到達到します。 そのため、経口投与する薬剤よりも即効性があります。 同剤は「ディスクへラー」という専用の吸入器によって 吸入投与到します。 吸入投与法が一般的に、小児、高齢者には難しいです。 そのため、簡単に経口投与できるタミフルの発売後、 ノイラミニダーゼ阻害薬におけるリレンザのシェアが 激減致しました。 ところが2006年 - 2007年のインフルエンザシーズンにおいて タミフル投与例での異常行動が世間の注目を浴びたこと （薬剤との因果関係は不明。）により、 「リレンザ・Relenza」＝「ザナミビル ・Zanamivir」が 見直されることになりました。 2008年-2009年の 季節性インフルエンザシーズンにおいて オセルタミビルの耐性ウイルスの出現により、 リレンザの使用量は、前シーズンより大幅に増大致しました。 「リレンザ・Relenza」＝「ザナミビル ・Zanamivir」の歴史 ------------------------------ 1989年 - オーストラリアのビオタ(Biota)社が、 初めてのノイラミニダーゼ阻害薬としてザナミビルを開発 1990年 - ビオタ社がグラクソ（現在のグラクソ・スミスクライン） に独占的にライセンス提供し、リレンザとして販売 2000年12月 - 日本でリレンザが健康保険給付対象外のまま発売 2006年2月 - 日本で5歳以上の小児へ適応が承認 2007年1月 - 日本でタミフルと同様にインフルエンザに対する予防投与が認可 されました。 ------------------------------